Fue también un humanista, escritor y liberal. Publicó 125 libros, escribió unos 1800 artículos, 32 monografías y cerca de 250 prólogos. Algunas de sus comunicaciones científicas tratan, por ejemplo, sobre el diagnóstico y tratamiento de enfermedades como la erisipela, la escarlatina, el tétanos o la tuberculosis. Se interesó también por la historia de la ciencia y por las vidas de personajes ilustres. Sus tratados médicos y humanísticos alcanzaron sucesivas ediciones y fueron traducidos a numerosos idiomas.

Su campo de estudio fue la endocrinología, de tal manera que se convirtió en uno de los iniciadores de su desarrollo en España. Se interesó por las manifestaciones personales, sociales e históricas de la diferenciación sexual humana, la enfermedad de Addison, el bocio endémico, por la obesidad y otras cuantas enfermedades o trastornos incluidos en esta disciplina médica.

Sus trabajos sobre insuficiencia suprarrenal, la fisiopatología tiroidea, hipofisaria e hipotalámica, o la descripción del síndrome pluriglandular le confirieron gran prestigio internacional.

Pionero en recomendar a pacientes diabéticos una dieta alimentaria que rompía con las normas aceptadas. Sus estudios sobre los estados prediabéticos y la obesidad supusieron la base para investigaciones posteriores.

Marañón promovió, junto a Teófilo Hernando y con la colaboración del médico italiano Gustavo Pittaluga, la creación en España del primer Tratado de Medicina Interna, en la que se incluían aportaciones de todos los clínicos del país. Escribió también Manual del diagnóstico etiológico, exitoso por aportar un nuevo enfoque en el estudio de la enfermedad. Defendió un enfoque del ser humano que considerara todos los planos: ético, religioso, cultural e histórico.

Durante sus años de carrera estudia, trabaja y lee con plena dedicación, sin distracciones. En 1910, un año después de licenciarse, pasó tres meses en Fráncfort (Alemania) pensionado por el Ministerio de Instrucción Pública para ampliar estudios y perfeccionar su técnica. A su llegada escribe: «Creo que los hombres de buena voluntad tenemos en España una misión que cumplir, modesta para cada uno pero muy trascendente».

En Fráncfort es aceptado en el Instituto de Investigaciones Biológicas por Paul Ehrlich (considerado el fundador de la inmunología moderna). Trabajó también con el bacteriólogo Albert L. Neisser y el bioquímico Gustav Georg Embden. En Alemania, Marañón tuvo la oportunidad de conocer la más avanzada investigación y los últimos adelantos clínicos, y aprendió formas de organizar el trabajo hospitalario. A su vuelta a España, Marañón probó la eficacia de un nuevo medicamento descubierto por Ehrlich, denominado salvarsán, para combatir la viruela y el tifus exantemático.

El 9 de julio de 1915 comparte firma en el Manifiesto de adhesión a las Naciones aliadas con integrantes de la generación del 14 y del 98. Entre las firmas estaban los nombres de otros médicos como Juan Madinaveitia (padre del notable químico Antonio Madinaveitia), Nicolás Achúcarro, Rodríguez Lafora, Gustavo Pittaluga, Luis Simarro, y otras personalidades como Miguel de Unamuno, Azorín, Benito Pérez Galdós, Ramón Mª del Valle-Inclán, Ignacio Zuloaga, Manuel Azaña… La generación del 14, a la que perteneció Marañón, pretendía elevar la ciencia española a los niveles europeos.

Por encargo de la Dirección General de Sanidad y del Ministerio de la Gobernación, los doctores Marañón, Pittaluga y Antonio Ruiz Falcó viajaron a Francia en 1918 para hacer un estudio oficial del estado y tratamiento de la epidemia de gripe. En esta circunstancia, Marañón entabla amistad con científicos como Alexander Fleming, Joseph Babinski y Harvey W. Cushing. A su regreso, en su informe comunican que las formas clínicas de gripe detectadas en Francia no son diferentes de las ocurridas en España, recomendando medidas higiénicas y el aislamiento de los casos sospechosos en lugares como cuarteles, presidios, colegios y otros similares. También informan sobre la investigación para obtener una vacuna.

La vivencia de la pandemia de gripe lleva a Marañón a decidir implicarse en la vida pública. Desde las páginas de los diarios reclama la necesidad de mejoras higiénicas y sanitarias, solicitando que la sanidad fuese una cuestión nacional. Cuando el Senado aprobó una resolución a favor de la persecución y confinamiento de la llamada mendicidad profesional, Marañón levanta la voz argumentando que los mendigos no lo eran voluntariamente y que los poderes públicos debían ofrecer comedores, asilos y centros de atención social para evitar que anduviesen por las calles y murieran de hambre.

Promovió condiciones de salubridad en las ciudades y apoyó colonias de verano fuera de la ciudad para niños pobres. Por otra parte, estaba de acuerdo con el acceso de la mujer a la instrucción superior. Además, consideraba necesaria la educación sexual para las mujeres, para que pudieran planificar su vida sexual, dando importancia a evitar las consecuencias para la salud de los partos consecutivos desde el comienzo de la edad fértil.

Propuso la tipificación de enfermedades infecciosas en cinco tipos según se transmitieran por secreciones de las mucosas respiratoria y digestiva, por contacto directo de la piel, por las excreciones digestivas que contaminan el agua, por parásitos e insectos intermediarios, y aquellas infecciones con epidemiología conocida (como la fiebre de Malta).

En 1922, Marañón viaja a las Hurdes junto con los médicos José Goyanes Capdevila y Enrique Bardají, inspector de sanidad de Badajoz. Todos comisionados por el Gobierno. Después del viaje escriben un artículo en La Medicina Íbera en el que afirman que debe mejorarse la situación sanitaria. Citaban el paludismo y el hambre crónica como las causas de la altísima mortalidad. Proponían la distribución de quinina y la presencia de médicos continuada en la zona para combatir el problema del paludismo. Además, solicitan envíos de alimentos de primera necesidad y la construcción de infraestructuras que rompieran el aislamiento de la región.

Este viaje marca a Marañón, quien se propone implicar al rey Alfonso XIII para que se agilicen las mejoras para las Hurdes. Dos meses después del primer viaje, vuelve acompañando al rey. A resultas de esta visita comienzan a materializarse las mejoras y las ayudas para la región, que, aunque muy lentamente y con algunas intermitencias en el amparo gubernamental, en los años siguientes va reduciendo la mortalidad, la incidencia del paludismo y la hambruna.

Con la aparición de Primo de Rivera en la política en 1923 y la consecuente restricción de derechos y libertades, Marañón comunica públicamente en varias ocasiones su defensa del liberalismo. Sus abiertas críticas de la situación social y sanitaria, su negativa a colaborar con el gobierno en asuntos de sanidad pública y, sobre todo, su amistad con el ya entonces desterrado Miguel de Unamuno, llevan a que en 1924 sea destituido como director del Hospital de Enfermedades Infecciosas, por cuya creación tanto había luchado en años anteriores.

Acusado de participar, en 1926, en una conspiración cívico-militar es arrestado y entra en prisión, perdiendo, además, el derecho a su retribución económica por su trabajo en el hospital. Esta situación dura un mes, durante el cual tradujo la obra de Friedrich Hardmann sobre El Empecinado.

En los años siguientes, Marañón desarrolla su labor en el Hospital General, y también escribe algunas obras.

Una vez constituida la II República, el nombre de Marañón es uno de los propuestos para la presidencia, que él rechaza. Es también propuesto para ser embajador de España en París, cargo que también rechaza. Era de la opinión de que debía permanecer en España e influir sobre el camino de la República con el desempeño de su profesión.

Ese mismo año es nombrado catedrático de la primera cátedra de Endocrinología en España. La remuneración de este cargo era de 12000 pesetas al año. Marañón ocupó esta plaza ya de por vida. De hecho, en 1960, a su muerte, se eliminó esta disciplina de la universidad y no fue abierta de nuevo hasta 1969.

Fue elegido para las Academias Española de la Historia y de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. También ocupó el sillón K en la Real Academia Española, desde donde promovió la inclusión de términos científico-médicos en el Diccionario, como acromegalia o hipófisis.

A finales de 1936, meses después de la sublevación militar, marcha a Francia al sentir amenazada su vida y la de sus familiares. En esta nueva etapa hace numerosas comunicaciones púbicas. Marañón llama a la reconciliación, al igual que otros cuantos intelectuales españoles.

En París ejerció la medicina en los hospitales franceses y en su consulta privada. Desde 1932 era doctor honoris causa en universidad de La Sorbona.

En el otoño de 1942, durante la II Guerra Mundial, deja Francia y vuelve a España porque no quiere vivir en el ambiente nazi. Sin embargo, hasta 1944 no se le permitió reincorporarse como médico de la Beneficencia Provincial de Madrid. Pudo retomar la cátedra de Endocrinología en 1946, promoviendo la aparición del Boletín del Instituto de Patología Médica.

Por esa época publica su obra histórica Antonio Pérez. También escribe Españoles fuera de España y Ensayos liberales, obra en la que escribe: «el liberalismo implica primero, estar dispuesto a entenderse con el que piensa de otro modo; y, segundo, no admitir jamás que el fin justifica los medios, sino que, por el contrario, son los medios los que justifican el fin».

Motivado por el desarrollo de la labor médica, en 1950 impulsa la creación de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición y en 1954 contribuye a la fundación del Instituto de Endocrinología Experimental.

Muere el 27 de marzo de 1960. Una gran multitud acompañó su cortejo fúnebre en Madrid.